特发性/孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症（Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism, IHH），又称为先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（Congenital hypogonadotropic hypogonadism，CHH）是一种较常见的内分泌疾病。很多家长由于只注重孩子的体格发育和智力发育，缺忽视了孩子的第二性征发育，甚至有的患者直到结婚前才发现自己的性腺压根儿就没有发育！这几年随着科技的进步，早期发现，早期治疗可以让患者恢复正常性腺功能甚至还可以恢复生育能力，因此要重视青春期青少年的性腺发育，避免误诊和漏诊。

　　该病是由于先天性下丘脑GnRH神经元缺陷、或GnRH合成、分泌或作用障碍，导致垂体分泌促性腺激素减少，进而引起性腺功能不足，表现为青春期发育延迟、性腺发育迟缓或性腺幼稚，不发育。根据患者是否合并嗅觉障碍临床上分为两大类：有嗅觉缺失或部分缺失者称为卡尔曼综合征（Kallmann syndrome，KS）；不伴有嗅觉缺失者，称为嗅觉正常的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(normosmic idiopathic HH，nIHH)。 目前已明确20余种基因突变可导致IHH，如KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1等。不同类型基因突变，其遗传方式也不尽相同。例如，KAL1突变以X染色体隐性遗传为主，而FGFR1和PROKR2突变以常染色体显性遗传为主。主要表现有如下几方面：（1）第二性征不发育和配子生成障碍：男性表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子生成；女性表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经。（2）骨骺闭合延迟，上部量/下部量<1，指尖距>身高，易患骨质疏松症。（3）嗅觉障碍：因嗅球和嗅束发育异常，约40%-60%IHH患者合并嗅觉丧失，不能识别气味。（4）其他表现：面中线缺陷，如唇腭裂；孤立肾；短指（趾）、并指（趾）；骨骼畸形或牙齿发育不良；超重和肥胖；镜像运动等。因青春发育是一个连续变化的动态过程，诊断需综合考虑年龄、第二性征、性腺体积、激素水平和骨龄等诸多因素：（1）男性骨龄>12岁或生物年龄≥18岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平低（≤100ng/dl）且促性腺激素（FSH和LH）水平低或“正常”（简称三低）。（2）女性到14岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平（FSH和LH）低或“正常”（简称三低）。且找不到明确病因者，拟诊断本病。如何避免漏诊或误诊呢？家属观察很重要！孩子在青春期发育前后适当关注一下孩子的第二性征发育如有无青春期身高增长加速和18岁后仍有身高持续增加（提示骨骺闭合延迟）、有无阴毛生长、能否识别气味、有无青春发育延迟或生育障碍或嗅觉障碍家族史、有无唇腭裂手术史。男性患者需询问晨勃和遗精情况，以及有无隐睾手术史；女性患者需询问有无乳腺发育和月经来潮。体检：对男性患者，应测定身高、上下部量、指间距、体重和BMI，阴毛Tanner分期、非勃起状态阴茎长度和睾丸体积（用Prader睾丸计进行对比）；隐睾或体积1～3ml，提示诊断IHH；体积≥4ml，提示青春发育延迟或部分性IHH；对女性患者，应测定身高、乳腺和阴毛Tanner分期和外阴发育成熟度。必要时可以到内分泌专科做进一步检查：（1）性激素6项：FSH，LH，PRL，睾酮，雌二醇，孕酮（女性）；重视基础状态LH水平：LH在0～0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春发育延迟或部分性IHH。（2）垂体核磁检查除外垂体和下丘脑各种病变。（3）骨龄测定：IHH患者或暂时性青春发育延迟者，骨龄一般落后生物学年龄2～3年。（4）戈那瑞林兴奋试验：静脉注射戈那瑞林100μg，测定0和60分钟LH水平：在男性，LH 60min≥8IU/L，提示下丘脑-垂体-性腺轴启动或青春发育延迟；（5）曲普瑞林兴奋试验：肌注曲普瑞林100μg，测定0和60分钟LH水平。对男性，LH 60min≥12IU/L提示下丘脑-垂体-性腺轴完全启动或青春发育延迟；LH 60min≤4IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH。LH 60min在4～12 IU/L，提示性腺轴功能部分受损，需随访其变化；对女性，LH60min≥18IU/L，提示性腺轴功能完全启动；LH 60min≤6IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH；LH 60min在6～18IU/L,提示性腺轴功能部分受损。

　　男性IHH的目前治疗方案主要有三种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；适合IHH确诊后暂无生育需求的患者。促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾酮和精子；脉冲式GnRH治疗，通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育，更符合生理性性腺激素分泌模式。有生育需求的IHH患者需要采用 HCG/HMG联合生精治疗方案：先肌注HCG 2000～3000IU，每周2次，共3个月，期间调整HCG剂量，尽量使血睾酮维持在300～500 ng/dl；然后添加肌注HMG 75～150IU，每周2～3次，联合HCG进行生精治疗。为提高依从性，可把HCG和HMG混溶于生理盐水（或注射用水）中肌注，每周2次。间隔2～3个月随访一次，需监测血睾酮和ßHCG水平、睾丸体积和精液常规；70～85%患者在联合用药0.5～2年内产生精子。如治疗过程中睾酮水平均低于100ng/dl、或治疗2年期间睾丸体积无进行性增大且精液中不能检测到精子，可考虑停药或试用脉冲式GnRH治疗；基因重组工程合成的LH和FSH，纯度更高，患者可自行皮下注射，但价格昂贵，疗效和HCG+HMG联合治疗类似。对于有生育需求IHH患者，并且垂体前叶存在足够数量的功能完整的促性腺激素细胞,以及大部分先天性垂体前叶激素缺陷症患者也可以选择脉冲式GnRH生精治疗：原理是通过微小泵脉冲式皮下注射GnRH，模拟下丘脑生理性GnRH释放，促进垂体分泌促性腺激素，进而促进睾丸发育和精子生成。因此，垂体前叶存在足够数量功能完好的促性腺激素细胞是治疗成功的前提。具体方案是：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。带泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治疗有效。如LH无升高，提示垂体前叶促性腺激素细胞缺乏或功能严重受损，治疗预后不佳。此后，每月随访一次，监测FSH、LH、睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，稳定后可3个月随访一次，依据患者的具体情况调整药物剂量。一般治疗3个月后就可能有精子生成。非隐睾患者2年精子生成率100%。治疗过程中，睾丸体积逐渐增大提示预后良好。脉冲式GnRH生精疗效优于HCG/HMG治疗。当有大量精子生成时，如患者暂无生育需求，可行精子冻存；如长期治疗仅少量精子生成，且长时间妻子不能自然妊娠者，需借助辅助生育技术提高妊娠机会；如精液中未检测到精子，可尝试附睾或睾丸穿刺取精；成功生育后，如患者无再次生育计划，可切换到睾酮替代治疗方案。

　　总之，特发性低促性腺激素性性腺功能减退症是一种可以治疗的疾病，只要家长仔细观察就可以早期发现，早期治疗疗效较好，在关注孩子身体和智力发育的同时也不要忽视他们的青春期发育，最大限度地提高下一代的健康水平。

　　                                                                                                     天津医科大学总医院内分泌代谢科  马中书